Die Atherosklerose stellt eine der primären Ursachen für kardiovaskuläre Erkrankungen dar. Im Prozess der Entstehung und der Progression dieses Krankheitsbildes nehmen Makrophagen eine entscheidende Rolle ein. Aus diesem Grund haben es sich Arbeitsgruppen aus aller Welt zur Aufgabe gemacht, die molekularen Mechanismen in Makrophagen, welche zur Etablierung des Krankheitsbildes der Atherosklerose führen, aufzuklären und in diesen potentielle Angriffspunkte für Therapeutika gegen Atherosklerose ausfindig zu machen.
Im Zuge solcher Untersuchungen wurde 15d-PGJ2 als vielversprechender endogener PPARγ-Ligand mit potentieller antiinflammatorischer Wirkung identifiziert und in den Mittelpunkt jahrelanger Forschung gerückt. Ziel dieser Arbeit ist es, anhand einschlägiger Literatur die Effekte, welche 15d-PGJ2 auf die Genexpression in Makrophagen ausübt, und deren Folgen für das Fortschreiten der Atherosklerose zu analysieren.
In zahlreichen In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass 15d-PGJ2 antiatherogene Effekte erzielt, indem es in Signalwege und Genregulationsmechanismen eingreift und auf diese Weise die Genexpression in Makrophagen moduliert. Durch die Aktivierung von PPARγ induziert 15d-PGJ2 vorwiegend die Expression von Genen, deren Produkte maßgeblich an der Lipidhomöostase in Makrophagen und Schaumzellen beteiligt sind. So fördert 15d-PGJ2-aktivierter PPARγ beispielsweise die Expression des Scavenger-Rezeptors CD36 in Makrophagen, was zunächst in einer erhöhten Aufnahme von oxLDL resultiert. Durch anschließende Förderung des reversen Cholesterintransportes schützt PPARγ die Arterienwand vor der Exposition mit großen Mengen an oxLDL und vor ausufernder Schaumzellbildung. Darüber hinaus inhibiert 15d-PGJ2 durch das Einschreiten in unterschiedliche Signalwege die Expression verschiedener proinflammatorischer Zytokine und Entzündungsmediatoren.
Bis dato konnten unter anderem die Inhibierung der Expression von IL-1β, IL-6, IL-12, TNFα, MMP-9, GM-CSF, COX-2, Gewebethromboplastin, iNOS und MCP-1 nachgewiesen werden. Dabei spielt neben der PPARγ-Aktivierung, die Hemmung des NF-κB-Signalweges und der ERK-Kaskade eine Rolle, die 15d-PGJ2 durch direkte Inhibierung erwirkt.
Als Inhibitor der Expression inflammatorischer Moleküle, welche auch das Krankheitsbild der Atherosklerose beeinflussen, nimmt 15d-PGJ2 eine wichtige Rolle beim Abklingen von Entzündungen ein. Auf diese Weise wirkt es dem Fortschreiten der Atherogenese entgegen.
Inhaltsverzeichnis
1 Einführung in die Thematik und Fragestellung
2 Der Makrophage: Hauptakteur der Atherogenese
2.1 Beteiligung an der Bildung früher Läsionen: Schaumzellbildung
2.2 Beteiligung am Fortschreiten der Atherogenese: Entstehung hochentzündeter und instabiler Plaques
3 15d-PGJ2: Ein Prostaglandin mit antiinflammatorischem Potenzial
3.1 Prostaglandine
3.2 15d-PGJ2: Ein gut erforschtes Prostaglandin
4 Der Einfluss von 15d-PGJ2 auf die Atherogenese
4.1 15d-PGJ2 als natürlicher Ligand von PPARγ
4.1.1 Nukleäre Rezeptoren
4.1.2 PPARγ: Ein negativer Regulator der Makrophagenaktivierung
4.1.3 Aktivierung von PPARγ durch 15d-PGJ2
4.1.4 Arten der Genregulation durch PPARγ
4.1.5 Effekte von 15d-PGJ2-aktiviertem PPARγ auf die Genexpression in Makrophagen
4.2 Mechanismen der PPARγ-unabhängigen Genregulation
4.2.1 Inhibierung des NF-kB Signalwegs durch 15d-PGJ2
4.2.2 Inhibierung der ERK-Kaskade durch 15d-PGJ2
4.2.3 PPARγ-unabhängige Effekte von 15d-PGJ2 auf die Genexpression in Makrophagen
5 Bewertung
6 Schlussfolgerungen und Ausblick
7 Zusammenfassung
8 Summary
Zielsetzung & Themen
Ziel dieser Arbeit ist die Analyse des Einflusses von 15d-PGJ2 auf die Makrophagenfunktion im Rahmen der Atherogenese unter besonderer Berücksichtigung sowohl PPARγ-abhängiger als auch -unabhängiger Genregulationsmechanismen.
- Molekulare Mechanismen der Atherogenese und Makrophagenaktivierung
- Physiologische Bedeutung und Biosynthese von 15d-PGJ2
- Modulation der Genexpression durch PPARγ-Aktivierung
- PPARγ-unabhängige Signalwege (NF-κB und ERK-Kaskade)
- Potenzial von 15d-PGJ2 als therapeutischer Ansatz
Auszug aus dem Buch
4.1.5.1 Effekte auf die Lipidhomöostase in Makrophagen
Die übermäßige Aufnahme von oxLDL in Makrophagen und die daraus resultierende Bildung von Schaumzellen hat eine entscheidende Rolle bei der Entstehung des Krankheitsbildes der Atherosklerose inne. TONTONOZ et al. lieferten erste Ergebnisse zum Zusammenhang zwischen oxLDL, der Expression von PPARγ und der Umwandlung von Makrophagen zu Schaumzellen (54). Sie zeigten, dass die Aktivierung der monozytären HL-60-Zellinie durch eine Kombination aus dem natürlichen PPARγ-Liganden 15d-PGJ2 und dem RXR-Agonisten LG268 eine Induktion der Makrophagen-Oberflächenmarker CD11b und CD18 zur Folge hatten. Einhergehend mit dieser Differenzierung vom Monozyten zum Makrophagen konnte ein Anstieg der PPARγ-Expression beobachtet werden. Weiterhin wurde gezeigt, dass oxLDL selbst dazu in der Lage ist, PPARγ in HL-60-Zellen zu induzieren. NAGY et al. identifizierten daraufhin die 9- und 13-Hydroxyoctadeka-9,11-diensäuren als Komponenten von oxLDL, welche in der Lage sind, die PPARγ-Expression zu induzieren (64).
Des Weiteren deuteten die Ergebnisse der Arbeit von TONTONOZ et al. daraufhin, dass 15d-PGJ2 zusammen mit LG268 die Bindung von oxLDL an die Zellen verstärkt und dass diese erhöhte Bindekapazität der Zellen auf eine erhöhte Expression des Scavenger-Rezeptors CD36 zurückzuführen ist (54). Auch CHAWLA et al. konnten eine PPARγ-induzierte Expressionssteigerung von CD36 in Makrophagen nach Rezeptoraktivierung durch 15d-PGJ2 nachweisen (62). Die Identifizierung von CD36 als Zielgen von PPARγ deutet daraufhin, dass PPARγ eine entscheidende Rolle bei der Aufnahme von oxLDL und damit im Allgemeinen bei der Kontrolle der Lipidaufnahme in Makrophagen und anderen Zelltypen spielt.
Zusammenfassung der Kapitel
1 Einführung in die Thematik und Fragestellung: Diese Einführung beleuchtet die globale Bedeutung der Atherosklerose als Haupttodesursache und definiert die zentrale Fragestellung bezüglich der Rolle von 15d-PGJ2 in der Makrophagenmodulation.
2 Der Makrophage: Hauptakteur der Atherogenese: Dieses Kapitel erläutert die zentrale Funktion von Monozyten und Makrophagen in der Entwicklung atherosklerotischer Läsionen sowie deren Differenzierung in verschiedene Phänotypen.
3 15d-PGJ2: Ein Prostaglandin mit antiinflammatorischem Potenzial: Hier werden die biochemischen Eigenschaften von 15d-PGJ2, seine Synthesewege und sein Status als bekannter antiinflammatorischer Mediator dargestellt.
4 Der Einfluss von 15d-PGJ2 auf die Atherogenese: Dieses Hauptkapitel analysiert die molekularen Wirkmechanismen von 15d-PGJ2, sowohl als PPARγ-Ligand als auch durch Interaktion mit anderen Signalwegen wie NF-κB und der ERK-Kaskade.
5 Bewertung: Die Bewertung synthetisiert die Literaturergebnisse und diskutiert die Komplexität der antiatherogenen versus potenziell proatherogener Effekte von 15d-PGJ2.
6 Schlussfolgerungen und Ausblick: Dieses Kapitel fasst das Potenzial von 15d-PGJ2 als Therapeutikum zusammen und weist auf die Notwendigkeit weiterer Forschung zur spezifischen Wirkstofffreisetzung hin.
7 Zusammenfassung: Die Zusammenfassung bietet einen Überblick über die Hauptergebnisse der Arbeit hinsichtlich der antiatherogenen Wirkung von 15d-PGJ2 in Makrophagen.
8 Summary: Die englischsprachige Zusammenfassung der wesentlichen wissenschaftlichen Erkenntnisse dieser Bachelorarbeit.
Schlüsselwörter
15d-PGJ2, Atherosklerose, Makrophagen, PPARγ, Genexpression, Schaumzellbildung, NF-κB, ERK-Kaskade, Inflammation, Lipidhomöostase, Prostaglandine, Atherogenese, Signaltransduktion, Immunantwort, Zytokine.
Häufig gestellte Fragen
Worum geht es in dieser Arbeit grundsätzlich?
Die Bachelorarbeit untersucht die Rolle des Prostaglandins 15d-PGJ2 als Modulator der Makrophagenfunktion im Kontext der Entstehung und Progression der Atherosklerose.
Was sind die zentralen Themenfelder der Arbeit?
Die Schwerpunkte liegen auf den molekularen Mechanismen der Atherogenese, der Regulation der Genexpression in Makrophagen durch PPARγ sowie den PPARγ-unabhängigen Signalwegen wie NF-κB und der ERK-Kaskade.
Was ist das primäre Ziel der Forschungsarbeit?
Das Ziel ist es, mittels Literaturanalyse zu klären, in welchem Ausmaß 15d-PGJ2 die Funktion von Makrophagen beeinflusst und welche therapeutischen Implikationen dies für die Behandlung der Atherosklerose haben könnte.
Welche wissenschaftlichen Methoden werden verwendet?
Es handelt sich um eine systematische wissenschaftliche Literaturarbeit, die einschlägige Studien zu den biochemischen und zellbiologischen Wirkmechanismen von 15d-PGJ2 auswertet.
Was wird im Hauptteil der Arbeit behandelt?
Der Hauptteil befasst sich mit der detaillierten Analyse der Genregulationsmechanismen, der Rezeptorinteraktionen und der spezifischen Einflüsse von 15d-PGJ2 auf Zytokine und Entzündungsmediatoren.
Welche Schlüsselwörter charakterisieren diese Arbeit?
Zentrale Begriffe sind Atherosklerose, 15d-PGJ2, Makrophagen, PPARγ-Agonismus, Inflammation und Genregulation.
Warum ist 15d-PGJ2 bei der Schaumzellbildung von Bedeutung?
Es beeinflusst die Lipidaufnahme durch die Regulation von Scavenger-Rezeptoren wie CD36, was wiederum die Akkumulation von Cholesterin in Makrophagen und somit die Schaumzellbildung moduliert.
Welche Rolle spielt die Michael-Addition in diesem Kontext?
Die Michael-Addition ist der chemische Mechanismus, durch den 15d-PGJ2 kovalent an Cystein-Reste von Proteinen (wie IKK oder NF-κB-Untereinheiten) bindet und so deren Funktion stört.
Warum wird die physiologische Relevanz von 15d-PGJ2 diskutiert?
Die Relevanz ist umstritten, da in Experimenten oft höhere Konzentrationen eingesetzt werden als in vivo nachweisbar sind, wobei neuere Studien auf eine lokale Synthese hindeuten, die eine physiologische Rolle wahrscheinlich macht.
- Quote paper
- Tamara Zapf (Author), 2015, 15-Deoxy-Delta(12,14)-Prostaglandin J2 als Modulator der Makrophagenfunktion, Munich, GRIN Verlag, https://www.hausarbeiten.de/document/350035
