Analyse und algorithmische Erweiterung von Methoden zum strukturellen Vergleich von Proteinbindestellen

Die automatisierten Vergleiche von Proteinbindestellen haben sich zu einem wichtigen Element des computergestützten Drug design entwickelt, um etwa mögliche Nebenwirkungen schon in einer frühen Entwicklungsphase detektieren zu können. Das Ziel dieser Arbeit ist es, Bindetaschenvergleiche der Datenbank "Relibase" zu optimieren. Die Repräsentationen der Bindestellen, die als Eingaben für die Vergleichsalgorithmen dienen, werden dafür in Bezug auf ihre physikochemischen Eigenschaften unschärfer erfasst. Dadurch sollen abstrakte Taschenvergleiche gelingen, die weitreichendere Strukturähnlichkeiten zwischen Bindetaschen erkennen können, als es bisher möglich war. Außerdem wird die räumliche Struktur (Konvexität bzw. Konkavität) einzelner Oberflächenbereiche in die Vergleiche miteinbezogen. Die dreidimensionale Form von Bindetaschenregionen wurde bislang noch nicht von den Vergleichsalgorithmen bewertet, sondern nur durch eine nachträgliche Filterung der Ergebnisse berücksichtigt. Es soll deshalb untersucht werden, ob sich die Ergebnisse durch diese Erweiterungen der Vergleichsalgorithmen verbessern lassen.

Inhaltsverzeichnis (Table of Contents)

• 1 Einleitung
  • 1.1 Pharmazeutische Wirkstoffentwicklung
    • 1.1.1 Physiologische Funktion der Wirkstoffe
    • 1.1.2 Rezeptor- und ligandenbasierte Wirkstoffentwicklung
  • 1.2 Grenzen der Berechenbarkeit
  • 1.3 Biomolekulare Datenbanken
  • 1.4 Ziel dieser Arbeit
• 2 Relibase und Cavbase
  • 2.1 Relibase
  • 2.2 Mangelnde Selektivität und Nebenwirkungen
    • 2.2.1 Früherkennung mangelnder Selektivitäten
  • 2.3 Funktionsweise von Cavbase
    • 2.3.1 Algorithmisches Vorgehen
    • 2.3.2 Modellierung der Bindetaschen durch Pseudozentren
• 3 Vergleichsstrategien
  • 3.1 Vergleichsalgorithmen für putative Proteinbindestellen
  • 3.2 Graph-Alignment via GreedyMatch
• 4 Erweiterungen der Bindestellenrepräsentation
  • 4.1 Der „Patch“-Begriff
  • 4.2 Multiple Eigenschaften
    • 4.2.1 Berechnung eines Patchvektors
  • 4.3 Oberflächenschwerpunkt
  • 4.4 Oberflächenbeschaffenheit
    • 4.4.1 Bestimmung der Oberflächenbeschaffenheit durch das Pseudozentrum und den Patch-Schwerpunkt
    • 4.4.2 Hauptkomponentenanalyse
    • 4.4.3 Durchführung einer wPCA
      • 4.4.3.1 Kovarianzmatrix
      • 4.4.3.2 Transformation der Ausgangsdaten
    • 4.4.4 Bestimmung der Oberflächencharakteristik
  • 4.5 Zusammenfassung
• 5 Ergebnisse
  • 5.1 Auswertung der heuristischen Methode
  • 5.2 Gewichtete Hauptkomponentenanalyse (wPCA)
    • 5.2.1 Testdatensatz
    • 5.2.2 Leave-One-Out-Kreuzvalidierung
    • 5.2.3 Durchführung der Validierung
    • 5.2.4 Ergebnisse
      • 5.2.4.1 Alternative Bindestellenrepräsentation und neue Parametrisierung der Patchvergleiche
      • 5.2.4.2 Berücksichtigung der Krümmungsintensität
      • 5.2.4.3 Alternative Scoringfunktion und neuer Vektorvergleich
• 6 Diskussion
  • 6.1 Patchvektoren
  • 6.2 Scoringfunktion und Vergleich der Patchvektoren
  • 6.3 Oberflächenschwerpunkt
  • 6.4 Oberflächenform
• 7 Ausblick
  • 7.1 Revalidierung der Bindetaschenatome
  • 7.2 Patchvektoren
  • 7.3 Oberflächenform
    • 7.3.1 Lokale Konvexitäts- und Konkavitätsscores
    • 7.3.2 Anpassung des Parameters 8
  • 7.4 Implementierung in anderen Vergleichsverfahren

Zielsetzung und Themenschwerpunkte (Objectives and Key Themes)

Diese Arbeit befasst sich mit der Analyse und algorithmischen Erweiterung von Methoden zum strukturellen Vergleich von Proteinbindestellen. Ziel ist es, die Leistungsfähigkeit von Methoden zur Vorhersage von Protein-Ligand-Interaktionen zu verbessern und somit die Entwicklung neuer pharmazeutischer Wirkstoffe zu unterstützen.

• Vergleich von Proteinbindestellen
• Entwicklung von Methoden zur Vorhersage von Protein-Ligand-Interaktionen
• Algorithmische Erweiterung von Methoden zum strukturellen Vergleich
• Pharmazeutische Wirkstoffentwicklung
• Biomolekulare Datenbanken

Zusammenfassung der Kapitel (Chapter Summaries)

Die Einleitung stellt das Thema der Arbeit vor und erläutert die Bedeutung von Proteinbindestellen im Kontext der pharmazeutischen Wirkstoffentwicklung. Kapitel 2 beschreibt die Datenbanken Relibase und Cavbase, die für die Analyse von Proteinbindestellen verwendet werden. Kapitel 3 präsentiert verschiedene Vergleichsstrategien für putative Proteinbindestellen, darunter der GreedyMatch-Algorithmus für Graph-Alignment. Kapitel 4 befasst sich mit Erweiterungen der Bindestellenrepräsentation durch den Begriff "Patch" und die Berücksichtigung von Oberflächenmerkmalen wie Schwerpunkten und Oberflächenbeschaffenheit. Kapitel 5 präsentiert Ergebnisse der Anwendung dieser Erweiterungen, insbesondere der gewichteten Hauptkomponentenanalyse (wPCA). Schließlich diskutiert Kapitel 6 die Ergebnisse und bietet einen Ausblick auf weitere Forschungsmöglichkeiten.

Schlüsselwörter (Keywords)

Proteinbindestelle, struktureller Vergleich, algorithmische Erweiterung, pharmazeutische Wirkstoffentwicklung, Relibase, Cavbase, GreedyMatch, Patch, Oberflächenbeschaffenheit, Hauptkomponentenanalyse, wPCA.

Details

• College: University of Frankfurt (Main) (Knowledge Engineering & Bioinformatics)
• Grade: 1,5
• Author: Timo Krotzky (Author)
• Publication Year: 2010
• Pages: 101
• Catalog Number: V174236
• ISBN (eBook): 9783640945948
• ISBN (Book): 9783640946204
• Language: German
• Tags: Pharmazie Moleküldesign Drug design Computational chemistry Wirkstoffentwicklung