Antikarzinogene Effekte von konjugierten Linolsäuren

I

INHALTSVERZEICHNIS

  ABBILDUNGS- UND TABELLENVERZEICHNIS  II

1  EINLEITUNG  1

2  AUFBAU UND KLASSIFIZIERUNG VON FETTSÄUREN  2

3  KONJUGIERTE LINOLSÄUREN (CLA)  2

3.1  STRUKTUR UND SYNTHESE VON CLA  2

3.2  CLA IN DER MENSCHLICHEN ERNÄHRUNG  4

3.2.1  CLA-Gehalte in Lebensmitteln  4

3.2.2  Aufnahme von CLA  5

3.2.3  Physiologische Eigenschaften von CLA  6

3.2.4  Biologisch aktive Isomere  8

4  KREBS  8

4.1  DEFINITION UND EPIDEMIOLOGIE  8

4.2  PATHOGENESE  9

4.3  KREBS UND ERNÄHRUNG: EIN MULTIFAKTORIELLER ZUSAMMENHANG  10

4.3.1  Karzinogene Faktoren  11

4.3.2  Cokarzinogene Faktoren  12

4.3.3  Antikarzinogene Faktoren  12

5  ANTIKARZINOGENE EFFEKTE VON CLA  13

5.1  IN VITRO STUDIEN  13

5.2  IN VIVO STUDIEN AN TIEREN  15

5.3  IN VIVO STUDIEN AN MENSCHEN  18

6  INHIBITION DER KARZINOGENESE DURCH CLA: POTENTIELLE  

  MECHANISMEN  19

7  FAZIT  22

8  ZUSAMMENFASSUNG  24

9  LITERATUR  25

II

ABBILDUNGS- UND TABELLENVERZEICHNIS

Abb. 1: Chemische Struktur von Linolsäure und CLA (cis-9,trans-11-/trans-10,cis-12-C18:2)………………………………………………………………………………..3

Abb. 2: Gehalte von cis-9,trans-11-C18:2 in verschiedenen Lebensmittelgruppen bezogen auf Fett…………………………………………………………………....5 Abb. 3: Ernährung und Krebs: Tumorbildung……………………………………………10

Tab.1: Verhütbarer Anteil an Krebserkrankungen für die fünf häufigsten Krebslokalisationen und prozentuale Häufigkeit dieser Tumore bei Männern und Frauen in Deutschland…………………………………………………………9

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1 Einleitung

Mitte der 80er Jahre wurde von PARIZA und HARGRAVES (1985) in gegrilltem Hackfleisch eine Substanz entdeckt, die eine mutationshemmmende Aktivität aufwies. Die aktiven Moleküle wurden später als konjugierte Linolsäuren (eng.: conjugated linoleic acid, CLA), einer Mischung aus positionellen und geometrischen Isomeren der Linolsäure, identifiziert.

Verschiedene Studien haben mittlerweile gezeigt, dass CLA Atherosklerose (LEE et al. 1994), Körperzusammensetzung (PARK et al. 1997) und Immunfunktion positiv beeinflussen (COOK et al. 1993). Außerdem sind CLA in der Lage auf die Karzinogenese einzuwirken.

Krebs gehört zu den häufigsten Krankheiten in den westlichen Industrienationen (LEVI et al. 1999; QUINN 2003). Seit längerem schon ist bekannt, dass Risiko-faktoren wie Fettstoffwechselstörungen, Diabetes mellitus und frühzeitige Atherosklerose durch die Ernährung beeinflusst werden. Auch bei Krebs scheint eine ausgewogene Ernährung die Prävention und Therapie zu unterstützen (KROKE und BOEING 1997). Es besteht daher ein zunehmendes Interesse an Nahrungsbe-standteilen, die protektive physiologische Wirkungen besitzen. HA et al. (1987) konnten erstmals eine antikarzinogene Wirkung der konjugierten Linolsäuren feststellen. Seitdem sind CLA für die Krebsprävention stetig bedeutsamer geworden.

In der vorliegenden Arbeit werden in vitro Befunde, Tierstudien sowie Studien an humanen Krebszellkulturen und an Menschen vorgestellt und interpretiert. Die Ergebnisse sollen einen Überblick über das antikarzinogene Potential der CLA verschaffen.

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2 Aufbau und Klassifizierung von Fettsäuren

Fettsäuren, zu denen CLA gehören, stellen eine Komponente der Lipide dar. Es handelt sich um organische Säuren (Carbonsäuren) mit einer meist langen, unverzweigten Kohlenwasserstoffkette. Anzahl der C-Atome sowie Sättigungsgrad mit H-Ionen stellen die Hauptcharakteristika dar (MENGEL 1994).

Fettsäuren können Doppelbindungen enthalten (=ungesättigte Fettsäuren), die in cis- Konfigurationvorliegen und dem ansonsten gestreckten Molekül einen „Knick“ verleihen. Die natürlich vorkommenden Fettsäuren sind, bis auf einige Ausnahmen, cis-Isomere. Bei der Hydrierung und bei allgemein intensiver thermischer Belastung können Umlagerungen dieser Doppelbindungen auftreten, die zur trans-Konfiguration führen.

Die Nomenklatur der Fettsäuren geht vom höchst oxidierten Kohlenstoffatom aus, so dass das C-Atom der Carboxylgruppe mit 1 bezeichnet wird. Die Beschreibung einer Fettsäure enthält die Anzahl der vorhandenen C-Atome, die Anzahl der Doppelbindungen sowie deren Lage. Die Bezeichnung „omega (ω)“ (oder „n“) gibt die Stelle der ersten Doppelbindung vom Methylende aus betrachtet, delta (∆) die Stelle der ersten Doppelbindung vom Carboxylende aus betrachtet im Molekül an. Die Schreibweise der Linolsäure, die aus 18-C-Atomen mit zwei Doppelbindungen an C9 und C12 besteht, lautet: Linolsäure (18:2; 9,12, ω-6).

Tierische Organismen sind in der Lage Fettsäuren selbst zu synthetisieren, können jedoch Doppelbindungen hinter C9 nicht mehr einfügen. Langkettige, mehrfach ungesättigte Fettsäuren sind daher essentiell und müssen mit der Nahrung zugeführt werden. Essentielle Fettsäuren sind Linol- und Linolensäure (18:3, 9,12,15, ω-3) (BIESALSKI und GRIMM 2002).

3 Konjugierte Linolsäuren (CLA)

3.1 Struktur und Synthese von CLA

Der Begriff CLA beschreibt eine Mischung aus geometrischen und Positions-Isomeren der Linolsäure (cis-9,cis-12-Octadecadienssäure, siehe Abb. 1). Diese Iso- mere besitzen jeweils zwei Doppelbindungen, die sich an unterschiedlichen Posi-

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tionen im Molekül befinden. FRITSCHE et al. (1999) identifizierten, neben den cis,cis und trans,trans Isomeren, folgende Verbindungen als Hauptisomere: trans-8,cis-10- C18:2, cis-9,trans-11-C18:2,trans-10,cis-12-C18:2 und cis-11,trans-13-C18:2.

Abb.1: Chemische Struktur von Linolsäure und CLA (cis-9,trans-11-/trans-10,cis-12-C18:2). Quelle: GNÄDIG 2002

Die Synthese der CLA erfolgt während der bakteriellen Fermentation im Pansen von Wiederkäuern. Der erste Schritt stellt die Isomerisierung der Linolsäure (cis-9,cis-12-C18:2) zu dem Hauptisomer cis-9,trans-11-Octadecadiensäure, auch „Rumenic Acid“ genannt, dar. Katalysiert wird dieser Vorgang laut KEPLER et al. (1966) durch eine membrangebundene Isomerase des anaeroben Pansenbakteriums Butyrivibrio fibrisolvens. Anschließend werden die Intermediate in ein Gemisch, welches hauptsächlich aus trans-Vaccensäure (trans-11C18:1) und Elaidinsäure (trans-9-C18:1) besteht, umgewandelt. Der letzte Schritt der Verstoffwechselung ist die Reduktion von trans-Vaccensäure zu Stearinsäure (C18:0). Dies scheint der geschwindigkeitslimitierende Schritt zu sein (KEMP et al. 1975) und es kommt daher laut den Autoren zu einer Ansammlung der Intermediate Rumenic Acid und trans-Vaccensäure, welche ins Interstinum und das Gewebe absorbiert werden. CLA können auch im Fett- und Brustgewebe laktierender Kühe unter Einfluss der ∆-9-Desaturase aus trans-Vaccensäure entstehen (GRIINARI et al. 2000). Die endogene Synthese im Brustgewebe scheint ein wichtiger Schritt zu sein, da nach GRIINARI et al. (2000) mehr als 60% der CLA im Milchfett der laktierenden Kuh über diesen Weg gebildet werden.

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Daneben ist die Bildung von CLA ebenfalls über Oxidationsprozesse von Linolsäure durch freie Radikale in Anwesenheit von Proteinen und Singulettsauerstoff möglich (GUYAN et al.1990). Die Menge der so gebildeten CLA-Isomere ist jedoch sehr gering.

3.2 CLA in der menschlichen Ernährung

3.2.1 CLA-Gehalte in Lebensmitteln

Der Anteil von CLA, insbesondere des Hauptisomers cis-9,trans-11-C18:2, wurde von FRITSCHE und STEINHART (1998 b) in verschiedenen Lebensmitteln, die in Deutschland üblicherweise konsumiert werden, ermittelt. Die Autoren legen den Focus auf die Rumenic Acid, da dieses Isomer über 80% der gesamten CLA in den Lebensmitteln repräsentiert. Milchprodukte:

Als Folge der Synthese der CLA in Wiederkäuern, stellen Milch- und Molkereiprodukte aus Kuhmilch die Hauptaufnahmequellen dar. Der Gehalt schwankt jedoch in weiten Grenzen und ist z.B. in altem Emmentaler-Käse (1,70% bezogen auf alle Fettsäure-Methylester) circa dreimal so hoch wie in Kondensmilch (0,63%). Gründe für diese Schwankungen sind nach Ansicht der Autoren die schon unterschiedlichen Gehalte im Rohmaterial welche durch Rinderrasse, Fütterung sowie Herstellungs-und Verarbeitungsverfahren (erhitzen, pasteurisieren, reifen, lagern etc.) beeinflusst werden. Fleischprodukte:

Konjugierte Linolsäuren sind vorwiegend im Fleisch von Wiederkäuern enthalten (z.B. 1,20 % in Lamm) und nur in geringen Mengen im Fleisch von Nicht-Wiederkäuern (z.B. 0,12% in Schweinefilet). Auch die Bakterienflora der Nicht-Wiederkäuer ist laut FRITSCHE und STEINHART (1998 b) in der Lage CLA zu synthetisieren, jedoch in wesentlich geringeren Mengen.

Im Gegensatz zu Milchprodukten ist der CLA-Gehalt in verarbeiteten Fleischprodukten genauso hoch wie im Rohmaterial, weder Verarbeitungsart noch -tempe- ratur haben einen wesentlichen Einfluss auf diese Werte.